近日，华体会首存 兽医学院、动物疫病防控全国重点实验室黄耀伟教授、王斌副教授课题组，与浙江大学朱书研究员等团队合作，在iMeta（中科院一区；IF=33.2）上发表题为A gut microbiota‐bile acid axis inhibits the infection of an emerging coronavirus by targeting its cellular receptor aminopeptidase N的研究工作（iMeta, 2025:e70061），揭示肠道共生菌脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）通过其编码的胆盐水解酶（BSH）调控宿主胆汁酸代谢，所产生的石胆酸（LCA）直接抑制猪丁型冠状病毒（porcine deltacoronavirus, PDCoV）纤突蛋白（S）与其细胞受体氨基肽酶N（APN）互作从而拮抗PDCoV入侵肠上皮细胞的新机制，为猪肠道冠状病毒的临床防治提供了新策略及新思路。
从肠道菌群代谢产物调控病毒感染的新视角对以疫苗免疫为主的传染病防控策略进行有效补充与支撑，不但在解析公共卫生学及兽医传染病学基础科学问题方面具有重要意义，也符合国家保障健康养殖，实现畜牧业可持续、绿色发展的重大战略需求。近年来多项研究表明胆汁酸代谢在宿主的抗病毒免疫应答中扮演着关键角色，并且受到肠道菌群的严格调控。合作团队的前期工作以猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS-CoV）为模型，揭示了初级胆汁酸通过小窝蛋白依赖的内吞途径促进猪肠道冠状病毒入侵肠上皮细胞的分子机制（PLoS Pathog., 2022）。最近其它研究也证实熊去氧胆酸（UDCA）可通过抑制胆汁酸受体FXR下调新冠病毒（SARS-CoV-2）受体ACE2的表达，进而拮抗SARS-CoV-2的感染（Nature, 2023）。然而，在这一过程中，具体是哪些核心肠道共生菌群参与介导了胆汁酸对冠状病毒感染上皮细胞的调控，其背后的分子机理如何，仍是感染微生态学领域亟待探索的重要科学问题。
PDCoV是一种全球流行的新发猪肠道冠状病毒，引发仔猪腹泻并造成养猪业经济损失。近期报道PDCoV在海地儿童中发生跨物种传播（Nature, 2021），凸显其公共卫生威胁。合作团队以该病毒为研究对象，首先通过多组学整合分析，发现PDCoV感染仔猪后肠道菌群发生特征性重塑，具有胆盐水解酶（BSH）活性的脆弱拟杆菌丰度显著降低，且与病毒载量呈负相关。这一变化导致胆汁酸代谢失衡，其中游离型石胆酸（LCA）水平下降，而结合型胆汁酸累积。其次，通过PDCoV感染的小鼠模型进一步证实脆弱拟杆菌定植可显著抑制病毒复制，且该保护作用完全依赖其BSH酶活性。利用基于猪小肠类器官的PDCoV体外感染模型证实，脆弱拟杆菌代谢衍生的LCA能够以剂量依赖方式阻断PDCoV感染。机制研究表明，LCA通过嵌入病毒S蛋白受体结合域（RBD）与宿主细胞受体猪APN（pAPN）的结合界面，竞争性阻断病毒入侵。该抗病毒机制独立于胆汁酸受体（FXR/TGR5）信号通路及先天免疫应答系统，是首例菌群代谢物通过阻断方式抑制冠状病毒体内感染上皮细胞的报道。最后，研究团队验证了口服LCA能够显著缓解PDCoV感染仔猪的临床症状，降低肠道病毒载量并改善组织病理损伤。
图：脆弱拟杆菌通过BSH活性产生LCA阻遏PDCoV感染肠上皮细胞的工作模型
综上，本研究建立了“脆弱拟杆菌-BSH-LCA”代谢轴通过靶向病毒细胞受体APN拮抗肠道冠状病毒入侵与感染的完整机制框架（图），揭示了菌群代谢物通过直接竞争性抑制病毒-受体结合的非免疫防御新途径，为肠道共生菌群如何通过特定胆汁酸调控冠状病毒感染提供了新的见解。此前课题组已报道了猪APN为PDCoV细胞受体（J Virol., 2018）；并发现其它四个种属（人、鸡、猫、小鼠）APN均可介导PDCoV入侵细胞，解析了PDCoV何以跨种传播的分子基础（J Virol., 2021）；最近阐明与PDCoV同一病毒属的三种野禽丁型冠状病毒或可通过鸡或猪APN入侵细胞，提示自然界种类繁多的丁型冠状病毒具备潜在的从野禽到家禽、以及从鸟类到哺乳类的跨种传播风险（J Virol., 2023）。本研究是以上系列工作的延续与应用。
华体会首存 动物疫病防控全国重点实验室为文章第一单位。浙江大学朱书研究员和华体会首存 黄耀伟教授为本文共同通讯作者。博士生张雅晴、兽医学院王斌副教授、湘湖实验室（农业浙江省实验室）杨永乐副研究员和浙江大学博士生孟锦鑫为本文共同第一作者。该工作受到国家自然科学基金-广东省联合基金重点项目（U22A20521）、青年基金项目（32302873和32402856）、浙江省自然科学基金重点项目（LZ22C180002）、十四五国家重点研发计划（2021YFD1801103）和岭南实验室科研项目（NG2022001）的资助。
论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imt2.70061
文/图 黄耀伟
